Принципы подготовки НД

Уважаемые коллеги!
При возврате досье из ФГБУ не поленитесь сообщать о причинах возврата. Всегда были и, наверное, будут существовать, скажем так, "неофициальные требования" экспертов ФГБУ. Давайте учиться на ошибках друг друга! Давайте тут будем собирать все то, что не позволило нам успешно пройти процесс регистрации. (с) nokaut

Модератор: Ольк@

Принципы подготовки НД

Сообщение Taema » 23 апр 2014, 00:31

Выложу, пожалуй, и здесь тоже принципы подготовки НД, как это было в старом форуме. Может быть, кому-нибудь пригодится.
Эдакая подсказка для работы. По сравнению с версией 2011го года, я немного доработала эти принципы.

НД/ФСП пишем по-старинке - используя 14 шрифт Times New Roman с полуторным интервалом

Спецификация. Она является нашим путеводителем по нашему НД. Очередность разделов указываем СТРОГО в соответствии с приказом №388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств», принятый в 2001-ом году. К нему прилагается ОСТ, в котором нас прежде всего интересует Приложение о перечнях разделов.

Если спецификация нарисована, значит, у нас есть печка, от которой можно плясать.

Состав. Пока этот раздел не отменили, пишем его в соответствии с документацией фирмы (на 1 таблетку, на 1 флакон, на 1 или более мл etc). Качественный и количественный. Для каждого вещества даём ссылку на стандарт. Желательно фармакопейный. Для активного вещества указываем название производителя так, как это указано в сертификате GMP на производителя данной субстанции (из перевода).
Рядом со ссылкой на фармакопею звёздочка или кто что привык, чтобы была сноска ниже - «Ссылка приведена на действующее издание фармакопеи». Названия веществ пишем по списку с регмеда. Для всех сложных компонентов (типа Опадраев там всяких или смесей полимеров etc) пишем качественный и количественный состав с указанием количеств (можно в %) и ссылок на стандарты.
Для таблеток с оболочкой пишем раздельно состав ядра и оболочки таблетки.
Для капсул обязательно пишем состав не только содержимого капсулы, но и оболочки.
Если на капсулах или таблетках есть чернила - обязательно пишите состав чернил (тоже можно в %).
Суппозитории бывают слоистые – думаю, состав тоже надо писать послойно. А то придерутся, если в куче будет.
И проверьте, чтобы не было запрещённых красителей.

Характеристика действующего вещества: МНН, химическое название, структурная формула, брутто-формула, молекулярная МАССА (а не вес).
МНН - если есть или то, что вместо МНН по списку на регмеде, как в составе; химическое название давать надо по IUPAC (как правило, оно написано в фармакопее – какой-нибудь).

Могу порекомендовать сайт для общего развития http://www.chemblink.com – здесь есть картинка с формулой, название, брутто-формула, молекулярная масса.

Описание. Лучше всего возьмите препарат в руки и посмотрите на него. Часто у нас перевод бывает с перевода, и малиново-жёлтый оказывается кирпично-красным. Цвета писать лучше по собственным визуальным наблюдениям. На белом фоне при дневном свете (а не в тёмном полуподвальном помещении при свече тусклой лучины).
Внешний вид таблеток – это не только форма, но и выпуклости/впуклости, риски, фаски, которые в иностранных документах часто не упоминаются за ненадобностью. Не забудьте про гравировки. Наши любимые эксперты хотят, чтобы мы таблетки резали (в последнее время слово «излом» часто заменяют на «разрез»). Разломайте таблетку и посмотрите, что у неё внутри. Не перепутайте вкрапления с тенью от изломов.
Растворы описывать через прозрачное бесцветное стекло.
У капсул отдельно описывать крышечки и тела. На капсулах могут быть надпечатки чернилами.
Если нет препарата под рукой, доверьтесь документации фирмы. Но тут вы рискуете.
Метод описания обычно приводится только в спецификации (визуальный – если просто смотрим, и органолептический – если нюхаем). Вкус не писать – это дурной тон, особенно для непероральных форм.
Обратите внимание, что иногда отсутствие запаха является специфическим свойством, характеризующем качество препарата – в документах фирмы об этом может быть упоминание, не игнорируйте его.

Что касается методов качественного и количественного анализа.
Надо помнить несколько общих правил:

1. Для всех реактивов надо указывать качество (либо ссылку на ГФ, либо какой-нибудь каталожный номер, либо просто «ч.д.а.» для простых анализов и для хроматографических обязательно указывать «для ВЭЖХ», «для ГЖХ» или «для хроматографии» - кому как нравится).
Название реактивов пишем точно по ГФ XII (если там ваш реактив есть, конечно). ФСП всегда использовали реактивы из ГФ (в XI были указаны ГОСТы, в XII ничего не указано). На НД требования ГФ XI не распространялись, так что в НД как писали, так и надо дальше писать для каждого реактива его квалификацию. Квалификация также пишется для тех реактивов из ФСП, которые отсутствуют в ГФ XII. Названия реактивов ищем, начиная со страницы 220 вып. 1 ГФ XII.

2. Когда готовим растворы, не забываем про точные навески: «около 10 мг (точная навеска)...» - точная навеска всегда около. Точная навеска - точность до ±0,0002 г. В документации всегда указано, для каких веществ она необходима. Иногда в документах указано иное (иногда разработчики указывают самостоятельно, с какой точностью отвешивать навески - например, сами пишут с точностью до 0,01 г, хотя по ГФ XII если ничего не написано, значит, точность 0,01 г).

3. Стандартные образцы наши эксперты любят фармакопейные. У нас с вами должны быть в досье сертификаты на стандартные образцы – там указаны ссылки. Если нет ссылки на стандарт в сертификате – плохо, должна быть обязательно.
Проверить существование стандартных образцов в ведущих фармакопеях мира можно по ссылкам в интернетах:
Американская: http://store.usp.org/OA_HTML/usp2_ibeCC ... site=10020
(сверху работает окошко search)
Европейская: http://crs.edqm.eu/
Британская: http://www.pharmacopoeia.gov.uk/custom/catalogue.php (поиск вроде тоже работает)
Только писать названия надо точно на английском, ошибки здесь не прощаются. Так что сначала уточните английское название в гугле.

4. Соблюдать сакраментальные фразы типа «доводят ОБЪЕМ РАСТВОРА до метки» (следите за испытуемым раствором – например, в таблетках там на начальных стадиях будет что угодно, но только не раствор – в таком случае можно написать «доводят содержимое колбы до метки»). Обязательно перед «до метки» напишите чем именно.

5. На финальной стадии приготовления раствор, как правило, надо профильтровать. Запросите у заводских лабораторий, через что фильтруют. Если они говорят, что не фильтруют – ну и ладно.
Если для перемешивания используется центрифуга - обязательно указать скорость и время вращения.
Фильтрование не используется для очень хорошо растворимых в предлагаемом растворителе веществ (при приготовлении стандартных растворов), а также если испытуемый препарат уже сам по себе прозрачный раствор (бесцветный или слабоокрашенный) - например, раствор для инъекций.

6. На финальной стадии не помешает и перемешать: «...до метки, фильтруют через... и перемешивают». Если не перемешают – плохо будет вам, экспертиза может не получится с нужным результатом.

7. Важно следить за чувствительными субстанциями – для них нужна либо посуда из тёмного стекла, либо тёмное место, либо температурный режим – в документах обычно всё это указано. Вы всегда можете проверить это сами, если что. Потому что если такая субстанция при анализе разложится – количественное определение может не получиться. А брак нам не нужен, сами понимаете.

8. Формулы лучше давать развёрнутые. Если не можете сами посчитать – запросите на заводе. В крайнем случае, если сомневаешься – пиши заводские формулы, но слепо доверять им не стоит – надо обязательно по ней посчитать и проверить, получается ли нужный результат.
Есть ещё один существенный момент для формул: размерность в норме и в результате вычислений по формуле в рамках одного раздела должна быть идентичной, т.е., например, если норма для К.О. в процентах, то и формула должна давать результат в процентах, и т.д. - чтобы не было, что норма выражена в процентах, а расчеты приведены для мг/мл.
Символы в формулах расчета используем согласно ГФ XII:
S1(i) и S0 - площади пиков на хроматограммах испытуемого и стандартного растворов, соответственно (1) - основной пик, (i) - пик примеси
а1 и а0 - навески испытуемого образца и стандартного образца, соответственно
Р - чистота стандартного образца
А1 и А0 - оптическая плотность испытуемого и стандартного растворов, соответственно
L - заявленное содержание действующего вещества в единице дозирования
N - разведение
(1 и 0 - подстрочные символы; можно вместо 1 ничего не ставить).
G - средняя масса

9. В последнее время пошла мода на сроки годности растворов. Морока с этим на самом деле. По ГФ XII описано, что такое свежеприготовленный и «сразу» - стр. 19. Кстати, прочитайте всю статью «Правила пользования фармакопейными статьями» - там много полезного. В заводских документах часто пишут сроки годности по полгода – пишите их. Я бы запросила сроки на заводе, но не забывайте, что НД мы делаем НД для одноразовой экспертизы, а вот по ФСП будут делать контроль в ОКК. Иногда сроки годности стандартных растворов очень важны, если используется дорогущий стандарт.

10. Концентрации испытуемого и стандартного растворов должны соответствовать (быть сопоставимы) – считайте концентрации.

11. Проверьте сертификаты, между ними по показателям не должно быть разночтений. Какие показатели в сертификате, такие должны быть и в НД. Если в НД показателей больше, ставьте «*» в Спецификации, а внизу, под ней – сакраментальную фразу «Показатель введён в соответствии с требованиями к данной лекарственной форме, принятыми на территории РФ, и не включен в сертификат анализа производителя; фирма гарантирует качество по данному показателю».

12. Хроматографические методы анализа (ВЭЖХ, ГЖХ)
Очередность подразделов (на сколько я вообще могла учесть модные тенденции):
- Нормы
- Реактивы и стандарты (можно опустить, но этот раздел удобен тем, что можно только здесь указать ссылки и не захламлять ими текст приготовлений растворов)
- Приготовление растворов
- Хроматографические условия (не забыть указать температуру в градусах, время проведения анализа – их часто забывают)
- Проверка пригодности хроматографической системы (лучше указывать всё, что можно и сразу: относительное стандартное отклонение (RSD), фактор асимметрии (Т), эффективность колонки в виде числа теоретических тарелок (N).
Разрешение – это камень преткновения. Его можно указывать, если используется стандарт примеси – тогда его НАДО указывать. Без стандарта примеси разрешение указать нельзя. Но можно вставить в НД примерные хроматограммы испытуемого и стандартного растворов – особенно если базовая линия пляшет – лучше приложить, чтобы эксперт потом не пугался, если вдруг дремучий лес на картинках увидит. Лес – это не всегда плохо. И ещё вместо разрешения можно указать времена удерживания (лучше относительные) всех возможных примесей или хотя бы идентифицированных, правда, не всегда эксперты соглашаются с отсутствием стандартов примеси - вот вынь им да положь стандарт примеси... и всё тут...).
- Методика проведения анализа (последовательность ввода проб – на заводе её всегда знают).
- Расчёты (про формулы см. выше).

13. Все прочие методы анализа приводятся по той же схеме:
- Нормы
- Реактивы и стандарты (если есть)
- Приготовление растворов (если есть)
- Методика
- Расчёты (формула) или Оценка (сравнение там какое-нибудь)

14. Упаковка. В НД и Спецификации может, по идее, совпадать (я лично всегда просто копирую). Для инъекционных лекарств важно указать ссылки, регламентирующие качество первичной упаковки (контактирующей с препаратом) – это можно сделать только в тексте раздела. Первичная – указать материал. Вторичная – пачка – не забыть вложить инструкцию. Ин балк – если есть... Ну, тут ничего сложного.

15. Маркировка. Ну, это вы все знаете – читаем закон и особенно поправки. Я думаю, что можно не пугаться, если на пачке будет какая лишняя информация, не противоречащая российскому законодательству (закон о рекламе, например). А то мне тут уже кто-то сказал, что если на первичке указана лекформа – это катастрофа. Я не думаю, что это катастрофа. Для нас беда – чего-то НЕ указать.
НО самое главное, чтобы маркировка полностью соответствовала ФЗ-61. Помним, что методические рекомендации - документ, носящий рекомендательный характер, поэтому не стоит делать вид, что этот документ легитимен и цепляться за какие-то "старые" привычки. Однако нужно также помнить, что МР по маркировке для нас - хороший вспомогательный материал, принципы, изложенный в них, довольно разумны. Но если вы что-то забыли указать согласно рекомендациям, а по закону этого не требуется - никто не имеет права заставить вас это указать.

16. Хранение и срок годности пишем на основании данных по стабильности – там в конце есть вывод и про температуру, и про условия.

17. Проверьте, какие растворители используются на последней стадии производства препарата. Если там есть органика какая-то – включаем в НД обязательно.

18. Консерванты – парабены, бензоат натрия и проч. – хотя бы качественный анализ сделать не помешает, но лучше количественный.

19. Самое главное – аккуратность. Документ должен быть красивым. Следите, чтобы по всему тексту документа была соблюдена единая стилистика оформления заголовков.
В типографии принят такой принцип иерархии (в порядке убывания): жирный, курсив, подчеркивание.

20. Нормы если с интервалом, то указывать "от 90 % до 100 %", а не через дефис (90-100 %).

21. Следить за такими мелочами по тексту, как:
- %, мг, г и проч. - указывать через интервал от цифры (20 %, а не 20%)
- чтобы не было строчного разрыва между цифрой и размерностью (если цифра на одной строке, а % или мг уехали строкой ниже - плохо - воспользуйтесь в ворде кнопками shift+enter, поставив курсор перед цифрой - это отобьёт цифру тоже строкой ниже, а предыдущая строка останется растянутой на всю ширину - будет красиво).
- ч (час), мин (минута) - указываются без точки

22. При составлении НД/ФСП желательно заглянуть в зарубежные фармакопеи. Возможно (и это скорее всего) ваш препарат уже не первый на рынке. И если о нормах у конкурентов узнать довольно сложно, то вот ориентироваться на фармакопейные нормы имеет смысл очень большой. Для ГЛФ - Британская, Американские фармакопеи. Для субстанций - разумеется, грех не заглянуть в Европейскую фармакопею.


Надеюсь, эти рекомендации кому-нибудь помогут. Если у кого есть предложения/замечания – пишите, обсудим.

По иммунобиологическим препаратам я мало работала, там полно своей специфики, включая и то, что жизнь в ГИСКе остановилась в 80-хх. Если кто может, было бы неплохо, чтобы поделился своим опытом подготовки этих специфических НДшек.
Аватар пользователя
Taema
 
Сообщений: 407
Зарегистрирован: 20 янв 2013, 20:56
Откуда: Первопрестольная

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение admin » 23 апр 2014, 08:38

Спасибо.
Аватар пользователя
admin
Администратор
 
Сообщений: 536
Зарегистрирован: 19 янв 2013, 00:59
Откуда: Пермь

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение julietteM » 06 окт 2015, 11:56

Добрый день

у меня вопрос по п.11

11. Проверьте сертификаты, между ними по показателям не должно быть разночтений. Какие показатели в сертификате, такие должны быть и в НД. Если в НД показателей больше, ставьте «*» в Спецификации, а внизу, под ней – сакраментальную фразу «Показатель введён в соответствии с требованиями к данной лекарственной форме, принятыми на территории РФ, и не включен в сертификат анализа производителя; фирма гарантирует качество по данному показателю».


У нас спецификация на АФИ содержит все возможные и невозможные показатели по Ф.США, ЕФ и ЯФ. Сертификаты анализа тоже универсальные с теми же показателями. При составлении спецификации в НД, мы можем только ориентироваться на статью из ЕФ и включить только те показатели, которые в ЕФ + микробиологию и растворимость со ссылкой, что показатель введён в соотв. с требованиям РФ?
julietteM
 
Сообщений: 10
Зарегистрирован: 06 окт 2015, 11:20

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение Taema » 09 окт 2015, 13:26

Да вы всё можете, главное, не забыть обязательные разделы по ОСТу.
Но вообще если компания включила все эти показатели, значит, они сочли это нужным.
Не думаю, что ЕР и USP так уж сильно различаются. В любом случае, если что - старшие товарищи вас поправят.
Аватар пользователя
Taema
 
Сообщений: 407
Зарегистрирован: 20 янв 2013, 20:56
Откуда: Первопрестольная

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение Tanya » 10 мар 2016, 16:17

Пожалуйста, подскажите!

Приказ №388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств» отменен

Что вместо?
Tanya
 
Сообщений: 27
Зарегистрирован: 27 фев 2015, 15:25

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение ALLOE » 10 мар 2016, 17:43

Ну, как бы с 1 января 2016г введена ГФ 13
ALLOE
 
Сообщений: 16
Зарегистрирован: 08 ноя 2015, 21:53

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение Taema » 21 мар 2016, 17:49

И ГФ13 как бы немного противоречит старому ОСТу. Мы решили пойти эмпирическим путём, сейчас сдали первое изменение на приведение к ГФ13 - вот, ждём-с, что получится... Вообще сейчас всем имеет смысл предупредить своё руководство, что у нас переходный период и что МЗ и ФГБУ учатся вместе с нами.
Аватар пользователя
Taema
 
Сообщений: 407
Зарегистрирован: 20 янв 2013, 20:56
Откуда: Первопрестольная

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение Евгения111 » 04 июл 2016, 16:16

Подскажите,пожалуйста, ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств отменен. Что вместо него? на что ссылаться? Заранее спасибо!! ;)
Евгения111
 
Сообщений: 2
Зарегистрирован: 04 июл 2016, 15:33

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение Sami » 05 июл 2016, 12:34

Вместо ОСТ сейчас ГФ 13 и Руководство по экспертизе лекарственных средств (том 2)
Sami
 
Сообщений: 48
Зарегистрирован: 21 май 2015, 17:41

Re: Принципы подготовки НД

Сообщение Евгения111 » 06 июл 2016, 15:00

Спасибо! :)
Евгения111
 
Сообщений: 2
Зарегистрирован: 04 июл 2016, 15:33

След.

Вернуться в Неофициальные требования

Кто сейчас на форуме

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 1