какой документ регламентирует качество полупродукта

[Ольк@]

Гуля Султанова задала вопрос в Регистрация и производство лекарств для людей и животных, БАД и пр. Фейсбука.

Здравствуйте, уважаемые коллеги! Подскажите, пожалуйста, если производитель использует в ЛП полупродукт фармацевтической субстанции, который производит у себя же, но на другой площадке, то какой документ должен регламентировать качество данного полупродукта?

Елена Макарова Если рассматривать это как регистрацию ЛП и субстанцию внутри досье на препарат, то наверное достаточно положить методы анализа на п/п, которые могут быть как фармакопейными, так и описанными в вашем стандарте предприятия, Вы сейчас на основании чего выписываете аналитический лист на этот п/п? Но здесь вопрос, что вы положите как соответствие правилам GMP- у вас в лицензии есть этот п/п? схема производства, понятно, есть.. Не знаю, может еще кто-то знает.

Гуля Султанова Лицензия выдана на производство как ЛП, так и субстанций. В аналитическом листе написано, что данный п/п соответствует спецификации, а спецификация составлена в соответствии с СОП, по которому контролируется этот п/п, но правильно ли это?

Виктория Тохмахчи Характеристику полупродукта обычно прописывают в технологическом регламете, но могут и создать специальное НД на полупродукт, и СОП по методам анализа и т.д.

Гуля Султанова Да, так и есть в пром. регламенте описана характеристика данного продукта, но отсутствует документ, который регламентирует требования к качеству и описывающий методы контроля (как для субстанции ФСП, например) Аналитический лист разве могут выдать с заключением: "Полупродукт соответствует промышленному регламенту ....". Выход - создать НД. Но НД пишется же на субстанцию, или можно написать НД на полупродукт?? Тогда, если мы зарегистрируем этот НД в составе рег. досье на препарат, ему присвоят номер? Сможем ли мы потом использовать это уже зарегистрированный НД при регистрации, например, другого ЛП?

Виктория Тохмахчи НД на полупродукты не регистрируют, если вы не хотите его продавать, а только использовать на своем предприятии, это внутренний документ. Я не помню, чтобы НД регистрировали. Можно оформить как стандарт предприятия на полупродукт и оформить его приказом руководителя предприятия, но это внутренний документ. вы можете его использовать при производстве на своем предприятии на производстве другого препарата.

Елена Макарова понимаете, это вы для себя назвали его полупродукт, но вы из него делаете ГЛС. А сам полупродукт дальше во что-то превращается? Я то же считаю, нужен СТП, тогда аналитический будет на соответствие СТП, так точно можно, просто вы должны будете в досье положить валидацию методов анализа из этого СТП...

Гуля Султанова Спасибо! СТП, я так полагаю, по структуре похож на ФСП. А как при этом титул будет выглядеть?

Гуля Султанова А сам СТП в досье тоже нужно прикладывать?

Елена Макарова Структура может быть как ФСП, в досье Вы должны в любом случае положить методы анализа субстанции, используемой в производстве, вот и положите СТП

Гуля Султанова Спасибо за помощь, коллеги!

Виктория Тохмахчи Вы не правы, в досье нужно описание фармсубстанции на первой стадии, при описании технологического процесса и схемы синтеза вы можете это описать, прикладывать НД на полупродукт не нужно, если вы не хотите приложить и полную валидацию на методы анализа, стабильность и т.д. Зачем вам это надо...Вы хотите зарегистрировать Ваш полупродукт как фармсубстанцию...

Елена Макарова Возможно и не права, только получать отказ с формулировкой, что предоставленные документы не позволяют оценить качество препарата очень уж не хочется. Этот полупродукт, как его не назови, в данном случае с точки зрения экспертизы -активное вещество, из которого изготовлен ЛП, в составе ЛП эта регистрация п/п все равно не попадет в ГРЛС. А методы анализа и их валидацию я бы все равно положила, вопросов меньше... Но это мое частное мнение, я опираюсь только на собственный опыт

Гуля Султанова У нас просто нет зарегистрированной ФСП на данную субстанцию, но хотим использовать ее в составе ЛП. Описать все как единый тех процесс производства. Но нужно прикладывать аналитический лист на п/п. Проблема в том, что в ОКК нет документа, где были бы описаны методы контроля качества данного полупродукта. Они выдаютаналитический лист на п/п, где написано, что п/п соответствует спецификации, которую составили по показателям качества из пром. регламента. Что мне не очень нравится, поскольку могут возникнуть вопросы. Все равно придется давать полное описание методов контроля, и прикладывать валидации. Для досье уже подготовлено описание полного тех процесса производства ЛП, половина которого это описание производства п/п.

Виктория Тохмахчи Теперь все ясно, вам лучше всего обозначить полупродукт как фармсубстанцию и провести в составе досье регистрацию фармсубстанции, тогда и проект фсп НА СУБСТАНЦИЮ И ВСЕ ОСТАЛЬНОЕ ПРИЛАГАЕТСЯ. У нас ОКК выдает паспорт на основании проекта ФСП..

Гуля Султанова Виктория, а если проведем эту ФСП на субстанцию в составе досье на конкретный ЛП "А", мы в будущем сможем использовать субстанцию в других препаратах "Б", "В" ссылаясь на ФСП, которая была зарегистрирована в составе досье на ЛП "А"? И еще вопрос, чем СТП на полупродукт хуже или лучше ФСП на фармсубстанцию? Все равно мы не будем ее продавать .

Виктория Тохмахчи Во-первых, все возможно, сейчас не продаете, а дальше, кто знает, во-вторых вы регистрируете субстанцию не для этого конкретного ЛП, а вообще и вносите ее в госреестр, и потом вносите ее куда хотите, ссылаясь на конкретную ФСП, а полупродукт, это полупродукт, на рынок не выйдешь, в производство ЛП в качестве субстанции не вынесешь (себе дороже). Тем более, что сейчас уже росздрав вынес предупреждение об использовании фармсубстанций не внесенных в Госреестр (низя!!), а что будет дальше...

Гуля Султанова Спасибо, Виктория!

Ольга Крупенникова 1. Сначала Вы сами должны определиться, что это у Вас: фармсубстанции (далее ФС) или все же полупродукт (или т.н. промежуточная продукция). Решать Вам - исходя их Вашего техпроцесса и других факторов.
2. МУ 64-01-001-2002 92 «Полупродукт - Частично обработанное сырье, которое должно пройти дальнейшие стадии производственного процесса, прежде чем он станет готовым продуктом». Или согласно проекту новых правил GMP «Промежуточная продукция (intermediate product): Частично обработанное исходное сырье, которое должно пройти последующие стадии производства прежде, чем оно станет нерасфасованной продукцией». Таким образом, полупродукт может содержать не только ФС, но и вспомогательные вещества.
3. Производство ФС подлежит обязательному лицензированию (ст. 8 ФЗ № 61).
4. При производстве лекарственных средств используются ФС, включенные в государственный реестр лекарственных средств (ст. 45 ФЗ № 61).
5. Требования к производству ФС обозначены в ГОСТ Р 52249-2009, в 1 части и во второй «Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым в качестве исходных материалов», еще проект новых правил GMP от декабря 2012.
6. Вообще понятие «СТП – стандарт предприятия» с введением ФЗ «О техническом регулировании» уже данным давно не существует, конечно, на предприятии можно все что угодно делать, но если придерживаться законодательства, то правильнее называть «СТО – стандарт организации» согласно ст. 17 ФЗ «О техническом регулировании». Содержание СТО предприятие само устанавливает, можете дополнительно почитать МУ 64-04-002-2002.
Ольга Крупенникова 7. Никто не вспомнил про требования ГОСТ Р 52249 (п. 4.10-4.12), так например, есть понятие «Спецификация» (так же требования к ним есть в МУ 64-04-003-2002, п.5.17.-5.1.8, Приложение 4). (согласно новому проекту GMP - «Спецификации: документы, содержащие подробные требования, которым должны соответствовать исходное сырье, упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов»).
8. Так п. 6.17 ГОСТ Р 52249 «Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием: ….. c) ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний; …..
9. Согласно п. 4.12 ГОСТ Р 52249-2009 «Контроль качества исходных материалов (фармацевтических субстанций, вспомогательных и печатных материалов) осуществляется на основании спецификаций, разрабатываемых предприятием». Показатели, включенные в спецификацию, должны быть достаточными для гарантии использования в производственном процессе соответствующих материалов и выпуска доброкачественной готовой продукции.

Ольга Крупенникова 10. Еще в МУ 64-01-001-2002 п. 101 «Аналитический паспорт продукта - Документ предприятия - производителя продукции - содержащий необходимые сведения о продукции, результаты испытания данной серии продукции по всем показателям качества, предусмотренным спецификацией, вывод о соответствии (несоответствии) качества продукта и его срока годности, подписанный уполномоченным лицом» (согласно новому проекту GMP - «Сертификаты анализа (паспорта, аналитические листки и др.): документы, содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или исходного сырья и упаковочных материалов* вместе с оценкой соответствия установленной спецификации.
А еще можно заглянуть в ГОСТ Р 52537-2006, где в п.7.2 сказано: «Каждая серия готового лекарственного средства должна пройти контроль по всем показателям, содержащимся в фармакопейной статье (спецификации). Не допускается выпуск серий продукции, не отвечающих требованиям спецификации (фармакопейной статьи) хотя бы по одному показателю.
Протоколы результатов контроля качества должны содержать все данные о проведении тестов на соответствие требованиям спецификаций и других документов».
11. Т.е. из вышенаписанного можно сделать такой вывод: в аналитическом паспорте в строке «соответствует» указывается ФСП (если ФСП не утверждено, тогда «проект ФСП»); ГОСТ (ТУ, СТО и пр. НД - если это вспомогательное вещество, в редких случаях ЛС), а на промежуточный продукт, как правило, это спецификация (указывается номер спецификации согласно принятому кодированию на предприятии).
12. Я лично встречала утвержденные ФСП на лекарственные препараты, где в разделе «Состав» на активную фармсубстанцию была указана ссылка на Спецификацию (ее номер), т.к. на другие НД не было возможности сослаться. Эти ФСП были утверждены до 2010 г., сейчас я уверена, что такое невероятно, что еще раз доказывает письмо Минздрава от 28.05.2013 г. № 20-0/10/2-3712, много лет представители Росздрава, Минздрав, НЦСЭМП говорят о том, что активная фармсубстанция должна быть только фармакопейного качества (ст. 45 ФЗ № 61). Вроде всё написала

Виктория Тохмахчи Абсолютно правильный и полный ответ.

Гуля Султанова Спасибо, Ольга, за развернутый и полный ответ!

Ольга Крупенникова пожалуйста )))